2017. április 30. vasárnap
Katalin, Kitti
Biotechnológia, molekuláris biológia és élettan az mRNS.hu-n

Az info@mrns.hu-ra küldhet linket vagy valamilyen anyagot, amit szeretne, ha hírként bemutatnánk.


Korábbi híreink  |   Keresés:

Kiválasztott hír:
Megosztás: Add az iWiW-hez Add a Facebook-hoz Add a Twitter-hez Add a Google Reader-hez Add a Startlaphoz
Marek betegség – avagy miért fontos a tyúk herpeszvírus? - 2014-02-27 20:47:37 Hozzászólás írása Hozzászólások száma 0 hozzászólás 
Marek betegség – avagy miért fontos a tyúk herpeszvírus?


A huszadik század elején (1907) egy magyar állatorvos, Marek József, egy bénulással járó idegrendszeri betegséget (neuroencephalomyelitis enzootica gallinarum vagy neurolimphomatosis gallinarum) írt le, amely főleg tyúkokat fertőzött meg. A betegség, bár súlyos volt az érintett állatokban, különösebb érdeklődést nem váltott ki, mivel nem tűnt gazdaságilag fontosnak. A betegség újra a húszas években került a figyelem középpontjába, további publikációk megjelenésével. Ekkor írtak le először a rosszindulatú tumorok megjelenését, mint a tünetek egyikét.


A harmincas és negyvenes években, a baromfitenyésztés korszerűsödésével az érdeklődés tovább nőtt, így egyre többen foglalkoztak ezzel a betegséggel. A Marek betegség kutatásának első aranykora igazán az 1960-as években következett be. Az “ipari méretű” csirketenyésztés ekkor indult be, és a megváltozott tartási körülményeknek köszönhetően egy járvány olyan komoly pusztítást vitt végbe a csirkeállományban, amely könnyen a nagyüzemi csirketartás megszűnéséhez is vezethetett volna. Két év leforgása alatt sikerült azonosítani a betegséget okozó herpeszvírust, amelyet egy hatásos vakcina kifejlesztése követett a mai Pirbright Intézet előfutárában. A vakcina azonban nem várt hatással járt: egyre virulensebb törzsek jöttek létre, mivel a védőoltás nem akadályozta meg a vírus terjedését, csak a beoltott madarakat védte meg a betegség kialakulásától, sőt a vírusfertőzés egyre súlyosabb tünetekkel járt együtt, megjelentek az agresszív rákos megbetegedések az érintett madarakban.


Marek József  (Vágszerdahely, 1868. március 18. – Budapest, 1952. szeptember 7.)



A Marek betegséget okozó vírus (MDV, Marek’s Disease Virus) egy herpeszvírus, és közeli rokona az humán herpes simplex virus-nak. Viszonylag nagy DNS genomja van (nagyon sok vírus örökítőanyaga RNS), amely hetven-százhúsz fehérjét kódol. Magát a vírust egy külső burok (envelope) borítja be, amely a gazdasejt membránjából alakul ki; ebbe épülnek be a vírusfehérjék (glikoproteinek), amelyek a fertőzésért és a sejtbe jutásért felelősek. (Ezeket egyfajta „célzó- es dokkoló” rendszernek képzelhetjük el: ezek ismerik fel a megfelelő sejtet, és ezek indítják el a vírus belépését a gazdasejtbe.) A burok alatt egy ismeretlen funkciójú, es jobbára ismeretlen összetételű mátrix található, a tegmentum. A tegmentum a vírus kapszidot (capsid) teljesen körbeveszi. A kapszid egy nagyon szabályos, fehérjékből álló szerkezet, amely minden vírusra jellemző struktúra. Ez tartalmazza a vírus örökítőanyagát. Vannak vírusok, amelyek csak kapsziddal rendelkeznek, míg mások, mint a herpeszvírusok is, beborítják magukat a gazdasejt membránjával. A kapszidot egyfajta molekuláris háromdimenziós puzzle-nak képzelhetjük el, ami védi a vírus örökítőanyagát. A vírus által kódolt fehérjék egymásba kapcsolódásából alakul ki, és annyira szabályos és ellenálló, hogy lehetővé teszi a vírusok kikristályosítását (így szokták röntgen diffrakcióval vizsgálni a vírusok szerkezetét). Hasonlóan az emberi herpeszvírusokhoz, MDV is beépül a gazdasejt genomjába, és állandó fertőzést okoz.




Az MDV elektronmikroszkópos-sematikus felépítése


Mivel a Marek betegséget okozó vírus hajlamos T-limfocitákban rákos elváltozásokat okozni, nagyon sokáig azt hitték, hogy az Epstein-Barr vírus közeli rokona. A genetikai vizsgálatok azonban kimutatták, hogy az úgynevezett Alfaherpeszvírusok családjába, és a Mardivirus genuszba tartozik. Ebben a genuszban három vírus van: a Marek betegséget okozó vírus (MDV, tyúk herpeszvírus 2-es típusa), a tyúk herpeszvírus 3-as típusa (régebben MDV-2 néven volt ismert), és a pulykák herpeszvírusa (HTV- herpes virus of turkeys, régebben MDV-3). A gazdaállatokban (házityúk, es egyéb szárnyasok) egyedül az MDV okoz betegséget; a másik kettő vírus, bár megfertőzi a madarakat, klinikai tüneteket nem okoz. Oltóanyagot mind a három vírus módosított törzseiből gyártanak.



Herpesviridae család filogenetikus családfája. Forrás

 
Érdekes módon az MDV-nek nincsen sejten kívüli formája. Sejtről-sejtre terjed, és nem “lép ki” a sejtből, a legtöbb vírussal ellentétben. Az egyetlen kivétel a tolltüszők, ahol a virionok (virionnak magát a vírus részecskét hívják) tollpúderrel együtt a madár környezetébe kerülnek. Ilyen állapotban a vírus nagyon stabil, és meglehetősen sokáig életképes marad; akár hónapokon keresztül fertőzőképes. Ez a sejthez kötöttség az oka annak, hogy a legtöbb Marek betegség elleni vakcina sejtalapú; az állatokat élő, fertőzött sejtekkel oltják be (és ettől olyan érzékeny az oltóanyag a kezelési körülményekre). A vírus a tüdőn keresztül fertőzi meg a madarakat, amikor azok belélegzik a port. Itt a fehérvérsejtek egy csoportjába kerül (makrofágok), amelyek elterjesztik a lép, a tímusz és a bursa Fabricii szöveteiben.





Az MDV különböző elektronmikroszkópos nagyításokon.

 

Ezekben a szervekben a vírus az szerzett (adaptív) immunválaszért felelős fehérvérsejteket támadja meg. Ezek a sejtek a fertőzés akut fázisában óriási mennyiségben pusztulnak el, és ez komoly immunhiányos állapothoz vezethet. A fertőzés látens fázisában a vírus az aktivált T limfociták (speciális fehérvérsejtek, amelyek a szerzett immunválasz kialakulásában játszanak jelentős szerepet) genomjába épül be. Mint minden herpeszvírus, az MDV is beépíti magát a gazdaszervezet genomjába. Ez valóban azt jelenti, hogy a vírus saját DNS-ét beépíti a gazdaállat DNS-ébe, így amikor a fertőzött sejt osztódik, a vírusról is készül másolat a gazdaszervezet genomjával együtt. Nem egészen ismert még a folyamat, amely eldönti, a vírus meddig marad ilyen állapotban, és mikor aktiválja magát egy adott sejtben. (Ugyanezek a folyamatok játszódnak le az emberi herpeszvírus fertőzés esetén is.) Ebben a fázisban az előző (akut) fázisban leépült immunszervek lassan helyreállnak, miközben a vírust a fehérvérsejtek a bőrhöz szállítják, és a madár tíz nappal a fertőzés után már vírust tartalmazó tollpúdert termel. A többi herpeszvírushoz hasonlóan a fertőzés egy életre szól, és a fertőzött madár egész életében terjeszti a vírusokat. Egyes, arra érzékeny madarakban a fertőzött T sejtek rákos elburjánzása is megindul, amely különféle szervekben (tüdő, petefészek, vese, máj) képez áttétet (http://www.oie.int/fileadmin/Home/eng/Health_standards/tahm/2008/pdf/2.03.13_MAREK_DIS.pdf).


A Marek betegség, MDV néhány jellemző tünete látható az alábbi képeken, hivatkozáson: bőrelváltozás, daganatok a bőrön, görcsös bénulás.








Ez a betegség több okból is az érdeklődésünkre tarthat számot. Elsősorban élelmiszerbiztonsági szempontból lényeges: az emberiség húsfogyasztásának tetemes részét adja a baromfihús és tojás. 2002-ben a Food and Agriculture Organization becslése szerint negyvenötmilliárd csirkét és kilencszázmilliárd tojást fogyasztottak világszerte, körülbelül százmilliárd dollár értékben. Ha egy, a hatvanas évekbeli járványhoz hasonló megbetegedés megtizedeli a csirkeállományt (ebben az esetben az állatok kilencven százaléka pusztult el, tehát minden tízedik élte túl a fertőzést…), a világ komoly gazdasági (és társadalmi) krízis elé nézne. A ma nevelt csirkék gyakorlatilag mindegyikét még tojásban, vagy naposcsibe korban beoltják a betegség ellen, ami viszont komoly költségeket jelent a csirketenyésztőknek. (Érdemes megnézni az automatizált tojásoltó berendezéseket munka közben.) A Marek-vakcinák újabb és újabb generációjának kifejlesztésére is óriási pénzt költenek; a vírus tehát mindenképp negatív hatással van a mezőgazdaságra (az FAO 2002-es becslése szerint körülbelül egymilliárd dollárba került a preventív védekezés abban az évben) Bár nehéz pontos becsléseket készíteni, a szakemberek szerint a védekezés, valamint a vírus által okozott kár a teljes profit körülbelül egy százalékába kerül a gazdaságnak.



 

Több oka is van annak, hogy nincsenek pontos becsléseink. A Marek betegség nem kötelezően jelentendő betegség a világ legtöbb országában (http://www.oie.int/en/animal-health-in-the-world/oie-listed-diseases-2014/). Ugyancsak gond, hogy az oltás után egy kevés állat elhullását normálisnak tekintik, és nem jelentik azt. Nagyon gyakori, hogy egy-egy Marek betegség kitörés miatt kártérítési perek indulnak a tenyésztők és csirketartók, vagy épp a keltetők és a vakcina gyártói között; így ezeket az eseteket jogi okokból nem tárják nyilvánosság elé. A különféle cégek jó hírének sem használ, ha kiderül, hogy a csirkeállományukban Marek betegség ütötte fel a fejét (főleg, mivel a legtöbb eset a higiénia és alapvető tartási előírások betartásával megelőzhető lenne), így ezek a cégek sem érdekeltek abban, hogy ezek az esetek nyilvánosságra kerüljenek. Mivel nincs rutinszerű és nagyléptékű MDV szűrőprogram életben sehol, ezért csak annyit lehet megállapítani, hogy nagy valószínűséggel a világ összes országa érintett.

Az újra és újra előtörő Marek járványoknak több oka lehet. Elsősorban, ahogy arról később szó lesz, a vírus folyamatosan evolválódik, és az oltóanyagok előbb-utóbb nem lesznek hatékonyak a védekezéshez. Ráadásul az oltóanyag nagyon kényes; folyékony nitrogénben kell tárolni, és ha felmelegszik, két órán belül fel kell használni; ezt főleg a fejlődő országokban nehéz betartani. A már említett higiéniai követelmények (rendszeres és alapos tisztítás és fertőtlenítés), valamint tartási előírások (kizárólag egykorú csirkék együtt tartása) ugyancsak lényegesek. Bizonyos kórokozók legyengíthetik a madarak immunrendszerét annyira, hogy a vírus legyőzhesse az oltóanyag által nyújtott védelmet; ebben a madarakat érő stressznek is komoly szerepe van. Márpedig egy nagyüzemi csirketelepen meglehetősen sok fiziológiai és lelki stressz éri az állatokat.

A gazdasági es élelmiszeripari okokon kívül a Marek betegséget okozó vírus érdekes a klinikai kutatás szempontjából is: a Marek betegség elleni vakcina volt az első rák ellenes vakcina. Maga a vírus nagyon közel áll az emberi herpeszvírusokhoz, és így kiváló modellként szolgál azok vizsgálatához. A HPV elleni védőoltás, amely a méhnyakráktól és különféle torokrákoktól véd, nem kis mértékben köszönheti létét a hatvanas évektől folyó Marek betegség elleni kutatásoknak. Abban a felismerésben is komoly szerepe volt a vírusnak, hogy rákos megbetegedések hátterében vírusok is állhatnak. A mai becslések szerint a jelenleg ismert rosszindulatú megbetegedések harmadát vírusok okozzák. Végül, de nem utolsósorban, a vírus virulenciájának növekedése a vakcináció elterjedésével nagyon szép illusztrációja az evolúciós folyamatoknak is.

Ennek a folyamatnak a fejlődése igen érdekes, és meglehetősen elgondolkodtató következtetéseket vonhatunk le belőle. A hatvanas években az addig jobbára háztáji, tanyasi baromfitartás átalakult a mai, nagyüzemi “baromfigyárakká”. Ez több okból is segítette a MDV előretörését. Az addigi genetikai változatosság megszűnt; gyakorlatilag az összes baromfitelepen ugyanazokat a betenyésztett törzseket használják. Másrészről az állatok négyzetméterenkénti egyedszáma is megnőtt; hirtelen a vírus egy olyan környezetben találta magát, ahol a csirkék olyan zsúfolva voltak, hogy jóformán megfordulni sem tudtak. Ez persze nagyon is kedvez a betegségek terjedésnek, és az addig viszonylag jelentéktelen vírus hirtelen óriási pusztítást vitt végbe a baromfiállományban.

Az egyesült királyságbeli Pirbright Intézet elődjében két év alatt sikerült egy rokon vírusból, a pulyka herpeszvírusból (HVT) egy megfelelő vakcinát kifejleszteni, ami útját állta az MDV terjedésének. Ez azonban csak egy időre tartoztatta fel a vírust. Ez a védőoltás ugyanis nem úgy működik, hogy megakadályozza a vírus terjedését. Máig nem teljesen ismert mechanizmus segítségével mindössze megakadályozza a madarak megbetegedését; az immunizált madarak ettől függetlenül továbbra is termelik és terjesztik- a vírust. Ez azzal a következménnyel járt, hogy a vírus ugrásszerű fejlődésnek indult, és kialakult egy addiginál virulensebb formája. (A legelső törzset mMDV-nek neveztek el az új törzs felbukkanása után: mild -enyhe- Marek Disease Virus). A nyolcvanas évek elejére kialakult a vMDV (virulent -virulens- MDV), ami ellen új vakcinát kellett bevezetni. Az újabb vakcina fejlesztése, nem meglepő módon, a vvMDV (very virulent, nagyon virulens MDV) vírus kifejlődésével járt, amire a választ a kétezres évek elejével bevezetett Rispens vakcina jelentette. Ez azonban az addigiaknál nagyságrendekkel virulensebb vv+MDV vírus megjelenésével járt. (Hasonló jelenséget már mások is kimutatták a malária kórokozója es szamárköhögést okozó baktérium (Bordetella pertusis) ellen kifejlesztett vakcinák esetében.) Érdekes módon a vírus azon kívül, hogy virulenciája ugrásszerűen megnőtt a vakcináció hatására, át is alakult; a mai MDV törzsek óriási arányban okoznak rosszindulatú limfómákat a fertőzött madarakban. Úgy tűnik, ez a képesség egy mellékterméke a vírus felfokozott képességének, hogy immunizált madarakban is osztódni tudjon.


 
Witter RL (1997). A vakcináció hatása a vírus virulenciájára. Avian diseases, 41 (1), 149-63 PMID: 9087332


Vannak más tényezők is, amelyek segítenek a vírusnak kitörni a vakcina által okozott védelemből. A naposcsibéket általában kisebb dózissal immunizáljak, mint az ajánlott adag, ráadásul a teljes immunitás nem alakul ki a vakcinációtól számított hetedik napig. A nagyüzemi csirketartás költségspóroló eljárásai (nem megfelelő tisztítás, az alom újrafelhasználása, stb.) hozzájárulnak ahhoz, hogy minden csirke már naposcsibe korában ki legyen téve a Marek betegségnek, még mielőtt a vakcina által biztosított védettség ki tudna alakulni. Eljutottunk tehát egy olyan helyzethez, ahol a védőoltás fejlesztése és vírus versenyt futnak egymással. Ebből a versenyből mi csak vesztesen kerülhetünk ki, hacsak nem változtatunk az állattartás jelenlegi formáján –vagy ki nem dolgozunk egy, a mainál hatékonyabb vakcinát. (Más herpeszvírusok elleni védoltások kidolgozásával foglalkozó kutatók meglehetősen pesszimisták ezen a téren.)

Vannak stratégiák, amelyekkel meghosszabbítható a jelenlegi vakcinák élettartama. Különböző adjuvánsok (olyan segédanyagok, amelyek stimulálják az immunrendszert) hozzáadásával a már létező vakcinákra a csibék sokkal gyorsabban képesek immunitást kifejleszteni a vírus ellen. A vakcináció megismétlése idősebb korban ugyancsak elterjedt Európában, bár konkrét bizonyíték nincs az eljárás hatásosságáról. Egy másik megközelítés, hogy többfajta védőoltást váltogatnak, amely segít lelassítani a vírus evolúcióját, mivel eltérő szelekciós nyomásnak teszi ki azt. A genetikailag ellenálló csirkék kitenyésztése (vagy előállítása génmanipulációval) ugyancsak ígéretes út; a védőoltások előtt kizárólag ez a faktor szabályozta a vírus terjedését a csirke populációban. A legegyszerűbb és legolcsóbb megoldás persze a megfelelő tartási körülmények biztosítása: a csirkeólak rendszeres fertőtlentítése, az oltóanyag dózisának betartása és a különféle életkorú madarak elkülönítése.




 
Természetesen óriási erőfeszítések folynak az irányban, hogy eddigieknél sokkal hatékonyabb védőoltásokat fejlesszenek ki, de ez csak egy része a problémának. Amit valóban meg kellene végre érteni, az-az, hogy a jelenlegi mezőgazdasági modell tarthatatlan. Az emberiség óriási ütemben növekszik, és az egyre népesebb bolygót bizony élelmezni kell. Azonban az nagyüzemi állattartás óriási veszélyeket hordoz magában; egy addig nem ismert, vagy nem veszélyes kórokozó a Marek betegséghez hasonlóan akár a teljes állatállomány kilencven százalékát is ki tudja irtani. Egy ilyen járvány természetesen tetemes gazdasági karokkal jár, de ami fontosabb, az-az, hogy ugyanakkor veszélyezteti a rendelkezésre álló táplálékkészleteket. Kutatások folynak abban az irányban is, hogy hatékony eszközöket fejlesszenek ki ismeretlen kórokozók felfedezésre és monitorozására, hogy meg azelőtt lehessen reagálni rajuk, mielőtt komoly gondot okoznának, de ettől a rendszer maga meg mindig gyenge és veszélyeztetett.

A Marek betegség példája az élet es gyógyászat más területén is hasznos figyelmeztetéssel szolgál. Ilyen például az antibiotikumokkal folyó visszaélés veszélyességének kérdése. Mind a mezőgazdaság, mind az egészségügy korlátok nélkül használ antibiotikumokat, és ez elkerülhetetlenül ellenálló baktériumtörzsek kifejlődéséhez vezet. Annak ellenére, hogy egyre több az úgynevezett superbug (a legtöbb ismert antibiotikummal szemben ellenálló baktérium), jelenleg alig folyik munka újabb antibiotikumok előállításán. Mivel a gyógyszeripar nem érdekelt annyira anyagilag az újabb antibiotikumok kifejlesztésében (sokkal jobban kifizetődő a cukorbetegség és más krónikus betegségek kezelésére koncentrálni), ezért ebben a versenyfutásban jelenleg egyértelműen vesztésre állunk. Hamarosan előállhat az a helyzet, hogy egy egyszerű tüdőgyulladás újra halálos ítélettel lesz egyenértékű. A nem antibiotikumalapú antibakteriális szerek (adhiron kezelések, bakteriofág-kúrák) még gyermekcipőben járnak, így még nem jelentenek valódi alternatívát.


Kép
MDV genom felépítése


2014. február 27.

Donászi András


Cikk ajánlása » email:
Hozzászólás írása
Hozzászólás
 

Értékelések száma: 17, Cikk értéke (1-10):


Értékelje ezt a cikket! 


Hirdetés
Email cím:
Jelszó:

Regisztráció »
Elfelejtett jelszó »
Portálunk oldalai megfelelnek az egészségügyi információk megbízhatóságát és hitelességét garantáló HONcode előírásainak. Ezt: itt ellenőrizheti
Portálunk oldalai megfelelnek az egészségügyi információk megbízhatóságát és hitelességét garantáló HONcode előírásainak. Ezt:
itt ellenőrizheti
.
Oldal ajánlása (email):
Az ajánlót küldi (név):
Hirdetés